İstanbul'da doğdu, 27 Aralık 1936'da aynı kentte vefat etti. Bir medrese hocası olan babası doğumuna ebced hesabıyla tarih düşerek ona "Rağıyf" adını vermiş, ancak bu yapma kelime anlaşılmadığı için çevresi onu "Âkif" diye çağırmıştır. Babası Arnavutluk'un Şuşise köyündendir, annesi ise aslen Buharalı'dır.
Mehmed Âkif ilköğrenimine Fatih'te Emir Buharî mahalle mektebinde başladı. Maarif Nezareti'ne bağlı iptidaîyi ve Fatih Merkez Rüştiyesi'ni bitirdi. Bunun yanı sıra Arapça ve İslami bilgiler alanında babası tarafından yetiştirildi. Rüştiye'de "hürriyetçi" öğretmenlerinden etkilendi. Fatih camii'nde İran edebiyatının klasik yapıtlarını okutan Esad Dede'nin derslerini izledi. Türkçe, Arapça, Farsça, veFransızca bilgisiyle dikkati çekti. Mekteb-i Mülkiye'nin idadi (lise) bölümünde okurken şiirle uğraştı. Edebiyat hocası İsmail Safa'nın izinden giderek yazdığı mesnevileri şair Hersekli Arif Hikmet Bey övgüyle karşıladı. Babasının ölümü ve evlerinin yanması üzerine mezunlarına memuriyet verilen bir yüksek okul seçmek zorunda kaldı.
1889'da girdiği Mülkiye Baytar Mektebi'ni 1893'te birincilikle bitirdi. Ziraat Nezareti (Tarım Bakanlığı) emrinde geçen yirmi yıllık memuriyeti sırasında veteriner olarak dolaştığı Rumeli, Anadolu ve Arabistan'da köylülerle yakın ilişkiler kurma olanağı buldu. İlk şiirlerini Resimli Gazete'de yayımladı. 1906'da Halkalı Ziraat Mektebi ve 1907'de Çiftçilik Makinist Mektebi'nde hocalık etti. 1908'de Dârülfünûn Edebiyat-ı Umûmiye müderrisliğine tayin edildi. İlk şiirlerinin yayımlanmasını izleyen on yıl boyunca hiçbir şey yayımlamadı.
1908'de II. Meşrutiyet'in ilanıyla birlikte Eşref Edip'in çıkardığı Sırat-ı Müstakim ve sonra Sebilürreşad dergilerinde sürekli yazılar yazmaya, şiirler ve çağdaş Mısırlı İslam yazarlarından çeviriler yayımlamaya başladı. 1913'te Mısır'a iki aylık bir gezi yaptı. Dönüşte Medine'ye uğradı. Bu gezilerde İslam ülkelerinin maddi donatım ve düşünce düzeyi bakımından Batı karşısındaki zayıflıkları konusundaki görüşleri pekişti. Aynı yılın sonlarında Umur-u Baytariye müdür muavini iken memuriyetten istifa etti. Bununla birlikte Halkalı Ziraat Mektebi'nde kitabet ve Darülfununda edebiyat dersleri vermeye devam etti. İttihat ve Terakki Cemiyeti'ne girdiyse de cemiyetin bütün emirlerine değil, sadece olumlu bulduğu emirlerine uyacağına dair and içti. I. Dünya Savaşı sırasında İttihat ve Terakki Cemiyeti'nin gizli örgütü olan Teşkilât-ı Mahsusa tarafından Berlin'e gönderildi. Burada Almanlar'ın eline esir düşmüş Müslümanlar için kurulan kampta incelemeler yaptı. Çanakkale Savaşı'nın akışını Berlin'e ulaşan haberlerden izledi. Batı uygarlığının gelişme düzeyi onu derinden etkiledi. Yine Teşkilât-ı Mahsusa'nın bir görevlisi olarak çöl yoluyla Necid'e ve savaşın son yılında profesör İsmail Hakkı İzmirli'yle birlikte Lübnan'a gitti. Dönüşünde yeni kurulan Dâr-ül -Hikmetül İslâmiye adlı kuruluşun başkâtipliğine getirildi. Savaş sonrasında Anadolu'da başlayan ulusal direniş hareketini desteklemek üzere Balıkesir'de etkili bir konuşma yaptı. Bunun üzerine 1920'de Dâr-ül Hikmet'deki görevinden alındı. İstanbul Hükümeti Anadolu'daki direnişçileri yasa dışı ilan edince Sebillürreşad dergisi Kastamonu'da yayımlanmaya başladı ve Mehmed Âkif bu vilayette halkın kurtuluş hareketine katkısını hızlandıran çalışmalarını sürdürdü. Nasrullah Camii'nde verdiği hutbelerden biri Diyarbakır'da çoğaltılarak bütün ülkeye dağıtıldı.
Burdur mebusu sıfatıyla TBMM'ye seçildi. Meclis'in bir İstiklâl Marşı güftesi için açtığı yarışmaya katılan 724 şiirin hiçbiri beklenilen başarıya ulaşamayınca maarif vekilinin isteği üzerine 17 Şubat 1921'de yazdığı İstiklal Marşı, 12 Mart'ta birinci TBMM tarafından kabul edildi. Sakarya zaferinden sonra kışları Mısır'da geçiren Mehmed Âkif, laik bir Türkiye Cumhuriyeti'nin kurulması üzerine Mısır'da sürekli olarak yaşamaya karar verdi. 1926'dan başlayarak Camiü'l-Mısriyye'de Türk dili ve edebiyatı müderrisliği yaptı. Bu gönüllü sürgün yaşamı sırasında siroz hastalığına yakalandı ve hava değişimi için 1935'te Lübnan'a, 1936'da Antakya'ya birer gezi yaptı. Yurdunda ölmek isteği ile Türkiye'ye döndü ve İstanbul'da öldü.
Mehmed Âkif'in 1911'de 38 yaşında iken yayımladığı ilk kitabı Safahat bağımsız bir edebi kişiliğin ürünüdür. Bununla birlikte kitabın Tevfik Fikret'ten izler taşıdığı görülür. Fransız romantiklerinden Lamartine'i Fuzuli kadar, Alexandre Dumas fils'i Sâdi kadar sevdiğini belirten şair, bütün bu sanatçıların uğraşı alanlarına giren "manzum hikâye" biçimini kendisi için en geçerli yazı olarak seçmiştir. Ancak, sahip olduğu köklü edebiyat kaygusu onun yalınkat bir manzumeci değil, bilinçle işlenmiş ve gelişmeye açık bir şiir türünün öncüsü olmasını sağlamıştır.
Mehmed Âkif'in düşünsel gelişiminde en belirleyici öğe onun çağdaş bir İslamcı oluşudur. Çağdaş İslamcılık, Batı burjuva uygarlığının temel değerlerinin İslam kaynaklarına uyarlı olarak yeniden gözden geçirilmesini, Batı'nın toplumsal ve düşünsel oluşumuyla özde bağdaşık, ama yerel özelliklerini koruyan güçlü bir toplum yapısına varmayı öngörür. Bu görüşe koşut olarak Mehmed Âkif'in şiir anlayışı Batılı, hatta o dönemde Batı'da bile örneklerine az rastlanacak ölçüde gerçekçidir. Kafiyenin geleneksel Osmanlı şiirinde bir bela olduğunu savunan, resim yapmanın yasak sayılmasının, somut konumların betimlenmesini aksattığı ve bu yüzden şiirin olumsuz etkiler altında kaldığı görüşünü ileri süren Mehmed Âkif, Fuzuli'nin Leylâ vü Mecnûn adlı yapıtının plansız olduğu için yeterince başarılı olamadığını dile getirecek ölçüde çağdaş yaklaşımlara eğilimlidir. Konuşma diline yaslandığı için kolayca yazılıvermiş izlenimi veren şiirleri biçime ilişkin titiz bir tutumun örnekleridir. Hem aruzdan doğan bağların üstesinden gelmiş, hem de şiirin bütününü kapsayan bir iç musiki düzenini gözetmiştir.
Dilde arılaşmadan yana olan tutumunu her şiirinde biraz daha yalın bir söyleyişi benimseyerek somutlukla ortaya koymuştur. Mehmed Âkif geleneksel edebiyatın olduğu kadar, Batı kültürünün değerleriyle etkileşimi kabul eder, ancak Doğu'ya ya da Batı'ya öykülenmeye şiddetle karşı çıkar. Çünkü her edebiyatın doğduğu toprağa bağlı olmakla canlılık kazanabileceği ve belli bir işlevi yerine getirmedikçe değer taşımayacağı görüşündedir. Gerçekle uyum içinde olmayı herşeyin üstünde tutar. Altı yüzyıllık seçkinler edebiyatının halktan uzak düştüğü için bayağılaştığına inanır. İçinde yaşanılan toplumun özellikleri göz önüne alınmadan Batılı yeniliklere öykünmenin doğrudan doğruya edebiyata zarar vereceği, "edebsizliğin başladığı yerde edebiyatın biteceği" anlayışına bağlı kalarak "sanat sanat içindir" görüşüne karşı çıkmış, "libas hizmetini, gıda vazifesini" gören bir şiiri kurma çabasına girişmiştir. Bu yüzden toplumsal ve ideolojik konuları şiir ile ve şiir içinde tartışma ve sergileme yolunu seçmiştir.
Bütün çıplaklığıyla gerçeği göstermekteki amacı okuyucusunu insanların sorunlarına yöneltmektir. Bu kaygıların sonucu olarak yoksul insanların gerçek çehreleriyle yer aldığı şiirler Türk edebiyatında ilk kez Mehmed Âkif tarafından yazılmıştır. Mehmed Âkif şiirinin yaşadığı dönemde ve sonrasında önemini sağlayan gerçekçi tutumudur. Bu şiirde düş gücünün parıltısı yerini gözle görülür, elle tutulur bir yapıya bırakmıştır. Şairin nazım diline bu dilin özgül niteliğini bozmaksızın elverişli olduğu gelişmeyi kazandırması, aruz veznini yumuşatmayı, başarmasıyla mümkün olmuştur. Bu aynı zamanda Türkçe'nin şiir söylemedeki olanaklarının ne ölçüde geniş olduğunu göstermesi demektir. Söz konusu dönemde her şairin dili kişisel bir dil kurma adına dar bir vadiye sıkışmak zorunda kalmıştı. Mehmed Âkif dilin toplumsal kimliğini öne çıkarmış, üslupta öz günlük ve kişiselliğe ulaşmıştır. Yenilikçi bir şair olarak, yaşadığı dönemde görülen ölçüsüz yenilik eğiliminin bozucu etkilerine, ölçüsü işleviyle bağlantılı bir şiir kurmak suretiyle sınır çekmeye çalışmıştır.